Двинувшись далее на восток, через Евфрат и Тигр, Александр снова сошелся с огромной персидской армией Дария и в сражении при Гавгамелах в 331 до н.э. одержал еще одну победу. Он овладел Вавилоном, Сузами, Персеполем и Экбатаной. После гибели Дария в 330 до н.э. Александр объявил себя его преемником. Желая устранить отчуждение между Востоком и Западом, он стал одеваться в восточное платье и вести себя подобно восточным монархам. Александр поощрял браки своих воинов и туземных женщин, сам он женился на бактрийской принцессе Роксане, а впоследствии взял в жены дочь Дария Статиру. Его попытка привлечь персидских юношей на службу в македонскую армию натолкнулась на сопротивление македонян. В результате индийского похода (327–325 до н.э.) к империи Александра была присоединена обширная территория, включая Пенджаб. Александр умер в Вавилоне в 323 до н.э., не дожив до 33 лет. Главная его заслуга в глазах греков – создание гигантской империи, которая снесла все преграды на пути распространения греческой торговли и культуры. Он основал по всему Востоку более 70 городов, ставших очагами греческой культуры, и вся Азия к западу от Евфрата была эллинизирована.

После смерти Александра его империю разделили между собой его военачальники. После продолжавшихся несколько десятилетий войн окончательно определились три могущественных эллинистических царства: Македония (здесь правил Антигон Одноглазый и его преемники), Египет (здесь правила династия Птолемеев) и государство Селевкидов, охватывавшее Малую Азию и Сирию. Несколько позже видную роль в Малой Азии стал играть Пергам, где правила династия Атталидов. В самой Греции возродились два прежних союза: Этолийский (ок. 290 до н.э.) и Ахейский (280 до н.э.), которые пытались отстоять независимость городов-государств от Македонии. В конце концов в 189 до н.э. Этолийский союз покорился Риму, а Ахейский римляне разгромили и распустили в 146 до н.э.

Эллинистический период ознаменовался расцветом науки, литературы и искусства. Особенно велика роль Пергама и Александрии. Центром развития философской мысли оставались Афины, оформившиеся здесь учения стоиков и эпикурейцев приобрели многих последователей среди греков, а затем и римлян. При Птолемее II Филадельфе в Александрии была создана громадная библиотека, насчитывавшая свыше 500 тыс. свитков. В Египет стекались ученые и литераторы со всех концов греческого мира. Среди выдающихся ученых Александрии были математик Эвклид, астроном Эратосфен, точно вычисливший длину окружности Земли, и Аристарх Самосский, предположивший, что Земля вращается вокруг Солнца. Из критиков, занимавшихся разбором произведений греческих авторов прошлого, наиболее известны Зенодот, Аристофан Византийский и Аристарх Самофракийский. В поэзии возникли новые формы: эпиграмма, элегия, короткий эпос и пастораль. Выдающимися поэтами этого времени были Каллимах, создавший ряд гимнов и элегий, и Феокрит, запечатлевший в своих пасторалях жизнь пастухов Сицилии. В Афинах продолжали сочинять и ставить комедии, здесь жил самый известный автор новой комедии Менандр. Его комедии были утрачены, но находки, сделанные в Египте в конце 19 в., а также в начале 20 в., позволили почти полностью восстановить несколько пьес.

Ко 2 в. до н.э. в эллинистическом мире все громче стал заявлять о себе Рим. Еще в начале 3 в. до н.э. эпирский царь Пирр вторгся в Италию, чтобы поддержать жителей Тарента в их борьбе с римлянами, а в 215 до н.э. македонский царь Филипп V заключил соглашение с Ганнибалом, который вел с Римом 2-ю Пуническую войну. Римляне помешали Филиппу переправиться в Италию, отправив через Адриатическое море небольшой флот и заручившись поддержкой Этолийского союза и Пергама в Малой Азии, На сдерживание Филиппа были брошены римские войска. Этот конфликт, известный как 1-я Македонская война, завершился в 205 до н.э. 2-я Македонская война (200–197 до н.э.) закончилась решительным поражением Филиппа при Киноскефалах. На этот раз Рим разрешил Филиппу продолжать править Македонией, но настоял на освобождении из-под его власти всех греческих полисов. В период 192–189 до н.э. ситуация изменилась: этолийцы объявили войну Риму, а Филипп его поддержал. Продолжавшиеся конфликты в Греции и Македонии привели к 3-й (171–168 до н.э.) и 4-й (149–148 до н.э.) Македонским войнам. Рим окончательно сокрушил Македонию, и в 146 до н.э. там была создана одноименная провинция. Кроме того, после поднятого Ахейским союзом антиримского восстания римляне в 146 до н.э. разрушили Коринф и передали всю Грецию в ведение проконсула, правившего Македонией. Все союзы городов были распущены.