Между тем проникновение Антиоха Великого в Малую Азию и во Фракию порождало настороженность и в Пергаме, и в Риме, а независимость греческих городов в Малой Азии, прежде всего Смирны и Лампсака, оставалась, несмотря на дипломатическую активность Рима и Пергама, под вопросом. Подозрительность римлян усугублялись тем, что Ганнибал находился в изгнании у Антиоха, а также выступлениями недовольных этолийцев. Воспользовавшись приглашением этолийцев, Антиох вступил в Грецию, началась война (192–188 до н.э.). Однако в 191 до н.э. он потерпел поражение от Мания Ацилия Глабриона при Фермопилах и бежал из Греции. На следующий год Сципион Африканский и его брат при поддержке пергамского царя Аттала наголову разбили Антиоха при Магнесии в Малой Азии. Антиох отказался от притязаний на Малую Азию к западу от хребта Тавр, лишился большей части флота, а кроме того, выплатил колоссальную контрибуцию в 15 000 талантов. Этолийские союзники Антиоха были в конце концов вынуждены принять условия мира, согласно которым священный город Дельфы выводился из состава Этолийского союза, а этолийцы становились союзниками Рима на неравноправных условиях. При урегулировании положения в Малой Азии римляне вновь не получили никаких территорий, предоставив тем греческим городам, которые до битвы при Магнесии выступали против Антиоха или отказались воевать на его стороне, статус вольных городов. Римляне значительно расширили территорию Пергамского царства, замирили галлов в Галатии (внутренней области Малой Азии), а Карию и Ликию передали Родосу. Но теперь Рим сделался доминирующей державой и в восточном Средиземноморье, где римляне рассчитывали на лояльность облагодетельствованных ими государств. Поэтому начавшиеся раздоры этих государств и притязания на независимость как раз в тот момент, когда Марк Порций Катон Старший (прозванный Цензором) разжигал в Риме антигреческие настроения, побудили римлян ужесточить свою политику и вмешаться в греческие дела.

Римляне стали оказывать поддержку проримски настроенным группировкам в городах и политических союзах Греции. Поощрение римлянами стабильной аристократической формы правления побуждало малоимущие и более радикальные слои населения связывать свои надежды с Македонией, которая к концу правления Филиппа в значительной мере восстановила прежнюю мощь благодаря его энергичной политике. Подозрительность римлян и исконная вражда двух государств привели к 3-й Македонской войне (171–168 до н.э.) с преемником Филиппа Персеем. Поражение Персея в битве при Пидне (в Македонии) положило конец существованию Македонского царства. Римляне и в этом случае не сделали никаких территориальных приобретений, прибегнув к тактике расчленения Македонии, которая была поделена на четыре автономные области, управлявшиеся выборными советами. Налоги были наполовину уменьшены против взимавшихся в период независимости, однако торговля и заключение браков между гражданами этих областей были запрещены. Объединившая эти области римская провинция Македония была создана только в 148 до н.э., после антиримского восстания.

В 168 до н.э. римляне изменили курс в отношении Греции. Прежде всего это выразилось в том, что были взяты под стражу вожди Ахейского союза, заподозренные в заговоре против римлян (всего 1 000 человек, среди арестованных был историк Полибий). Они были отправлены в Италию, где их долгие годы держали в заключении без суда. Кроме того, римляне вывели Галатию из-под власти Пергама и нанесли сокрушительный удар процветанию Родоса, предоставив независимость Карии и объявив Делос вольным портом. Римский посланник Попилий вмешался в сирийско-египетские отношения, предъявив царю Сирии категорическое требование воздержаться от захвата Египта. Наконец, римляне заключили договор с Маккавеями, стоявшими во главе еврейского восстания в Иудее. Политика римлян имела целью разделение и ослабление эллинистических государств. В 146 до н.э. Ахейский союз поднял восстание, которое сразу же было подавлено. Римляне разрушили Коринф, а союз распустили. Впрочем, Греция не была преобразована в провинцию. В 133 до н.э. последний царь Пергама завещал римскому народу свое царство. Его примеру последовали царь Кирены Птолемей в 96 и царь Вифинии Никомед в 74 до н.э. Римская держава значительно продвинулась к своей будущей границе по Евфрату.