С 1770-х годов творения Казакова во многом определяли характер новой московской архитектуры. Первым монументальным памятником классицизма в Москве явилось здание Сената в Кремле (1776–1787): треугольный по плану «храм Закона» великолепно вписался в средневековое окружение благодаря композиционной перекличке купола ротонды главного зала с кремлевскими башнями. Ротонда становится важным элементом в творчестве Казакова, определяя, в частности, композицию церкви Филиппа Митрополита (1777–1788). О барокко в обоих случаях (и в главном зале Сената, и в данном храме) напоминает пластичный архитектурный декор интерьеров. Более резкий, чем у Баженова, контраст строгой внешности здания и пышного интерьера входит в число характерных приемов Казакова.

Преображая целые районы города, Казаков проектирует университет на Моховой (1782–1793, перестроен Дж.Жилярди после пожара 1812) и Голицынскую больницу на Калужской (1794–1801). Его замыслы воплощены в домах-усадьбах или городских дворцах Голицына (1770-е годы), Демидова (1779–1791), Губина (1790-е годы), Барышникова (1797–1802), разнообразных по композиции, с парадными колонными портиками. Особой роскошью декора выделяются полихромные «Золотые комнаты» Демидовского дворца в Гороховом переулке. Но наиболее совершенным среди интерьеров Казакова по праву считается Колонный зал Благородного собрания (ныне Дом Союзов, 1775), получивший свой нынешний вид – с величественной коринфской колоннадой и эффектными распалубками над верхними окнами, – в 1790-е годы. Особое место в творчестве Казакова занимает неоготика (живописный красно-белый Петровский подъездной дворец Екатерины II, 1775–1782; ныне Военно-воздушная академия имени Н.Е.Жуковского).

Среди сотрудников и учеников Казакова (в 1805 его кремлевская Экспедиция получила статус архитектурного училища) были О.И.Бове, И.В.Еготов, Р.Р.Казаков и другие. В 1801 мастер вышел в отставку по болезни. Был увезен родными из столицы, когда к ней приближались наполеоновские войска. Умер Казаков в Рязани 26 октября (7 ноября) 1812.