Органически усвоил принципы конструктивизма, придавая им особую парадную импозантность (санаторий в Барвихе, 1931–1935 и др.); среди этих построек наиболее примечателен «жилой комбинат» на улице Серафимовича, знаменитый «Дом на набережной» (1928–1931) – огромный правительственный жилой комплекс, включивший все необходимые культурно-бытовые службы, в том числе кинотеатр «Ударник». Наибольшую славу Иофану принесло участие в конкурсе проектов Дворца Советов. В итоге нескольких конкурсов 1931–1932 его проект – высотная пирамидально-цилиндрическая композиция с пилонами, увенчанная гигантской статуей В.И.Ленина, – был принят за основу; дальнейшая разработка проекта была поручена трем зодчим – самому Иофану, В.Г.Гельфрейху и В.А.Щуко. Война приостановила строительство, позднее его вообще прекратили, однако сверхчеловечески-масштабная художественная идея Иофана, ставшая самой крупной вехой в смене официального курса от авангарда к классике, вошла в историю как монументальный символ советского искусства, столь же популярный, как скульптура В.И.Мухиной Рабочий и колхозница (первоначально венчавшая павильон СССР на выставке в Париже 1937, архитектором которого был Иофан; мотив ступенчатого подъема к небу роднит этот павильон, удостоенный Сталинской премии 1941, с Дворцом Советов).

Иофан спроектировал также советский павильон на выставке в Нью-Йорке (1939), станцию метрополитена «Бауманская» (1944) и целый ряд жилых комплексов в Москве (в Марьиной Роще, Измайлове и др.).

Умер Иофан в Москве 11 марта 1976.