Пуассона интересовали применения математики к механике и физике, которые привели его к открытиям в чистой математике. В 1811 он вывел получившее широкое применение уравнение, связывающее электрический потенциал с плотностью пространственного распределения заряда (уравнение Пуассона). В Трактате по механике (Trait de mcanique, 1811), и поныне не утратившем своего значения, впервые записал уравнения аналитической механики не в скоростях, как Лагранж, а в составляющих импульса. Занимаясь теорией азартных игр, ввел одно из важнейших распределений вероятностей случайных величин (распределение Пуассона) и доказал теорему Пуассона, являющуюся частным случаем закона больших чисел. Эти результаты лежат в основе современной теории вероятностей. Именем Пуассона названы широко применяющиеся в теории массового обслуживания, статистической физике, теории радиоактивного распада и т.д. случайные процессы поля. О том, насколько плодотворной и многосторонней была его деятельность, можно судить по таким терминам, как «скобки Пуассона» (теория дифференциальных уравнений), «коэффициент Пуассона» (теория упругости), «интеграл Пуассона» (интегральное исчисление) и т.д., фигурирующих в учебниках по математике, механике, физике.

Широко известны работы Пуассона в области небесной механики: ученый исследовал устойчивость движения планет Солнечной системы, занимался решением задач о возмущении планетных орбит и движении Земли вокруг ее центра тяжести. Полученное им выражение для силы тяжести, учитывающее распределение масс внутри планеты, применялось в конце 20 в. для уточнения формы Земли исходя из точных измерений траекторий искусственных спутников. В круг его интересов входили также вопросы, связанные с атмосферным электричеством, природой сил поверхностного натяжения, распространением волн в глубоком бассейне, изменением горизонтальной составляющей магнитного поля Земли.

Умер Пуассон а Париже 25 апреля 1840.