Выступив по поручению Собора 1666 против «раскольников», попов Никиты Пустосвята и Лазаря, в следующем году издал свои обличения в виде книги Жезл правления. Воинствующая ортодоксия сочетается здесь, что характерно для Полоцкого в целом, с элементами католицизма, прежде всего в учении о евхаристии (впоследствие ученик Симеона Сильвестр Медведев был осужден как еретик).

Занимаясь с 1667 воспитанием царских детей, написал для них несколько сочинений, в том числе Вертоград многоцветный (сборник нравоучительных стихов, в котором, как и в своем переложении Псалтири, Симеон выступает как родоначальник русского силлабического стихосложения) и Книгу кратких вопросов и ответов катехизических. К 1670 составил Венец веры кафолической. Внес большой вклад в церковную проповедь; эти тексты, изданные посмертно (1681–1683) в виде двух сборников под названиями Обед душевный и Вечеря душевная, сочетают рассудочно-дидактическую структуру с яркими сатирическими мотивами народной жизни. Видное место в наследии Полоцкого занимают также две пьесы для зарождавшегося придворного театра (силлабически рифмованные комедии О Навуходоносоре царе и О блудном сыне), позволяющие считать его основоположником русской драматургии.

Симеон явился к тому же одним из главных авторов проекта академии (для преподавания «наук гражданских и духовных»), разработанного при царе Федоре Алексеевиче. Скончался в Москве 25 августа (4 сентября) 1680, погребен в Заиконоспасском монастыре, на месте построенной здесь позже Славяно-греко-латинской академии.