В 1922 Юткевич вместе с Г.Козинцевым, Л.Траубергом и Г.Крыжицким выпустил манифест Эксцентризм, ставший теоретической платформой «Фабрики эксцентрического актера» (ФЭКС). В кино пришел как художник, создав декорации к фильмам Предатель и Третья Мещанская А.Роома. Режиссерским дебютом Юткевича в кино стала короткометражка Даешь радио! (совм. с С.Грюнбергом) – эксцентрическая комедия из жизни беспризорников. Был принят художником на 1-ю Московскую Госкинофабрику, а вскоре стал режиссером и возглавил «Экспериментальный киноколлектив Юткевича». В Москве, в 1928, Юткевич поставил свою первую полнометражную картину – Кружева. Вязь причудливо смонтированных кадров делала весь зрительный ряд картины похожим на «кружево». То же сочетание эстетского формализма и плакатной агитации было свойственно и фильму Черный парус.

С 1928 Юткевич начинает работать на «Ленфильме» (руководит Первой киномастерской). В фильме Златые горы основой сюжета которого стала история крупного завода. Заводская тема находит продолжение во Встречном (1932, совместно с Ф.Эрмлером), где режиссерское образное мышление, богатая звуковая партитура (музыка Д.Шостаковича), прекрасная актерская игра (прежде всего, В.Гардина и Б.Тенина) поднимают сюжет о борьбе за выполнение плана до уровня высокой реалистической драмы.

В 1938 Юткевич ставит свой первую картину из цикла фильмов о Ленине (Человек с ружьем). В своем следующем фильме о деятелях революции (Яков Свердлов, Государственная премия, 1941) он порой переходит грань, за которой реалистический характер превращается в «иконописный» образ.

В 1938–1944 Юткевич был режиссером и художественным руководителем киностудии «Союздетфильм», в 1939–1946 – главным режиссером Ансамбля песни и пляски НКВД. В годы войны принимал участие в создании Боевых киносборников, в эвакуации (в Сталинабаде) поставил сатирическую антифашистскую комедию Новые похождения Швейка. Документальный фильм Освобожденная Франция (1944) с монтажным переосмыслением нацистской кинохроники в чем-то предвосхитил стиль авторской кинопублицистики 1960-х годов (Ромм).

Вскоре после войны Юткевич приходит работать в основанный академиком Грабарем Институт истории искусств и одновременно продолжает свою режиссерскую карьеру. Его биографические фильмы начала 1950-х годов (Пржевальский, Великий воин Албании Скандерберг) носят явный отпечаток «сталинского ампира» в кино, однако масштабы и пышность исторической саги об албанском полководце высоко оцениваются даже на Западе (премия и почетный диплом Международного кинофестиваля в Канне, 1954). Вместе с тем, международным успехом в полном смысле этого слова для Юткевича становится экранизация трагедии Шекспира Отелло (премия МКФ в Канне, 1956). Режиссер отходит от привычных для советского кино канонов «фильма-спектакля» во всех главных элементах постановки – в работе с актерским ансамблем (где выделялся С.Бондарчук), творческом взаимодействии с оператором Е.Андриканисом или собственно в режиссерских монтажных метафорах.

В большинстве своих последующих фильмов: в «лениниане» (Рассказы о Ленине; Ленин в Польше, Государственная премия, 1967; Ленин в Париже, Государственная премия, 1983) или поисковых, анимационно-игровых фильмах по мотивам Маяковского (Баня, Маяковский смеется) Юткевич пытался решить почти неразрешимую задачу: сохраняя верность идеологической догме, за счет формальных новаций сделать последнюю более «человечной» и исторически-аргументированной. Исключением стала лирическая драма о жизни и любви А.П.Чехова (Сюжет для небольшого рассказа), поставленная совместно с французскими кинематографистами.

Начиная с конца 1920-х годов Юткевич занимался преподавательской деятельностью, в 1938–1941 заведовал кафедрой актерского мастерства ВГИКа (с 1939 – профессор), в дальнейшем неоднократно набирал режиссерские мастерские, вел занятия на Высших режиссерских курсах. Работая в Институте истории искусств (1947–1949, 1956–1973) и ВНИИ киноискусства (1974–1985), углубленно изучал проблемы теории кино, написал ряд монографий на материале советского и зарубежного киноискусства (Контрапункт режиссера, 1960; Шекспир в кино, 1973; Модели политического кино, 1978). В 1982, на МКФ в Венеции, ему была присуждена премия «Золотой Лев» за вклад в мировое киноискусство.

Умер Юткевич в Москве 23 апреля 1985.