Первая публикация Лейкина состоялась в 1860: в журнале «Русский мир» было напечатано его стихотворение Кольцо. Лейкин начал сотрудничать с журналом «Искра», подружился с писателем Н.Курочкиным, оказавшим влияние на его творческое развитие. В 1863 написал первое крупное прозаическое произведение Апраксинцы. Сцены и очерки, в котором в традициях натуральной школы повествовалось о быте купцов и приказчиков. С 1864 стал профессиональным литератором «малой прессы» – юмористических журналов «Будильник», «Заноза», «Стрекоза» и др. Сотрудничал в журнале «Современник», где была опубликована его повесть Биржевые артельщики (1864), по поводу которой Н.Некрасов написал автору: «Вы знаете тот быт, из которого пишете. Но одно могу посоветовать... У вас добродушно все выходит. А вы, батенька, злобы, злобы побольше... Теперь время такое».

Первая книга Лейкина Сцены из купеческого быта вышла в 1871. За ней с поразительной регулярностью последовали другие книги, в основном нравописательного характера – Повести, рассказы и драматические сочинения (1871), Христова невеста (1871) и мн. др. Основным жанром Лейкина стали сценки с натуры, в которых были представлены разнообразные социальные слои. Лейкин давал им юмористические определения: «саврасы без узды» (купеческие сынки), «караси и щуки» (чиновники канцелярий и банков) и т.п. Современные критики отмечали, что Лейкин обладает дарованием карикатуриста и это соответствовало его образу жизни: он писал ежедневные фельетоны, заметки, рассказы и сценки в «Петербургскую газету» и в несколько юмористических журналов. Критиками отмечалось также, что Лейкин является приверженцем здравого смысла и распространяет его среди читающей публики, осуществляя таким образом просветительскую миссию.

В 1881 Лейкин стал редактором журнала «Осколки», который издавал до 1905. Его огромной заслугой перед русской литературой является поддержка, которую он оказал молодому А.Чехову. В 1882 Лейкин привлек Антошу Чехонте к сотрудничеству в «Осколках» и стал, по словам Чехова, его «литературным батькой».

За свою жизнь Лейкин написал 36 романов и повестей, 11 пьес и более 10 тысяч рассказов, очерков и сценок.

Умер Лейкин в Петербурге 6 (19) января 1906.

Катаев В. Лейкинский вариант. (Из истории русской юмористики 19 в.). – Вестник МГУ, сер. 9. Филология. 1981
Лейкин Н. Рассказы. – В кн.: Спутники Чехова. М., 1982
Лейкин Н. Рассказы. – В кн. Писатели чеховской поры, т. 1. М., 1982
Чудаков А. Мир Чехова: возникновение и утверждение. М., 1986