Печататься начал в 1959, известность приобрел после публикации в журнале «Юность» повести Коллеги (1960), по которой вскоре был снят кинофильм. Коллеги. Написанные в начале 1960-х годов повести Звездный билет (1961), Апельсины из Марокко (1963), рассказы Местный хулиган Абрамашвили (1963), Товарищ красивый Фуражкин (1963), Жаль, что вас не было с нами (1965) и др. сделали Аксенова одним из самых ярких представителей литературного направления, обозначенного критикой как «молодежная проза».

В повестях и рассказах 1960-х годов Аксенов не только создавал новый для советской литературы тип героя, свободного от идеологических догм, но и пробовал разнообразные повествовательные формы. Это позволило ему воплотить в своих произведениях многообразие мира, представить разные взгляды на изображаемые события. Наиболее характерна в этом смысле повесть Апельсины из Марокко, все главы которой написаны от лица разных рассказчиков.

В повести Затоваренная бочкотара (1968) герои, названные с присущей Аксенову необычностью (старик Моченкин дед Иван, учительница по географии всей планеты Ирина Валентиновна Селезнева, моряк Шустиков Глеб и др.), подчеркнуто деидеологизированы, как и сюжет произведения. Героев объединяет любовь к «главному персонажу» повести – затоваренной бочкотаре, которую все они любят и уважают, как живое существо. Не случайно им снится общий сон о том, как «в далеких морях на луговом острове ждет Бочкотару в росной траве Хороший Человек, веселый и спокойный». «Производитель чудес» фокусник Павел Дуров, герой повести Поиски жанра (1972), тоже путешествует с лишенной бытовой полезности целью: он хочет понять, кому и для чего необходимы его фокусы, нужны ли вообще чудеса современным людям.

В 1972 Аксенов совместно с Д.Горчаковым и Г.Поженяном написал пародию на шпионский боевик Джин Грин – неприкасаемый. Имя вымышленного прозаика, которому она была приписана, – Гривадий Горпожакс – являлось анаграммой имен и фамилий реальных авторов. В 1976 Аксенов перевел с английского роман Э.Л.Доктороу Рэгтайм.

Главный герой романа Ожог (1975) как бы состоит из пяти персонажей, объединенных общим отчеством. С этим связана сложная композиция романа: каждый эпизод описывается несколько раз – как происходящий с разными «составляющими» героя. В романе воплотились основные повествовательные приемы Аксенова: замысловатый сюжет, необычность ситуаций и имен (Аристарх Куницер, Геннадия Малькольмов, Самсон Саблер, Пантелея Пантелея и др.). Критики называли Ожог откровенно лирическим произведением, своеобразным плачем писателя по ушедшей молодости. Лирическое, романтическое начало определяет и тональность романа Остров Крым (1979). В основе сюжета лежит вымышленное стечение обстоятельств, вследствие которого Крым после революции не был завоеван Красной Армией. В свободном Крыму развивается капитализм по-русски: с мощной, интегрированной в мировую систему экономикой, свободой слова и демократией. Несмотря на это, главным героем романа, журналистом Лучниковым, овладевает идея Общей Судьбы с Россией, осуществление которой приводит к захвату Крыма советскими войсками.

В 1979 Аксенов стал одним из организаторов и авторов бесцензурного литературного альманаха «Метрополь». В том же году вышел из Союза писателей СССР. В июле 1980 писатель временно выехал в США, где узнал о том, что его с женой лишили советского гражданства. Аксенов поселился в Вашингтоне, стал преподавателем университета. Выступая в 1989 в американской резиденции Спасо-Хаус в Москве, Аксенов так объяснил влияние эмиграции на творческую судьбу писателя: «Ты сам являешься носителем того, что необходимо для литературы: пограничной ситуации».

В США Аксенов написал по-английски роман Желток яйца (1989), который впоследствии перевел на русский язык. Используя вымышленный дневник Достоевского, в котором великий писатель якобы спорит с Марксом «о сути коммунизма и о природе человечества», Аксенов, по его словам, пытался в этом романе «найти некоторую модификацию определенного американского типа». Эти же поиски лежат в основе двух произведений Аксенова об Америке – Круглые сутки нон-стоп (1976) и В поисках грустного беби (1987). В них выражено двойное видение Америки – после двухмесячной поездки и после переезда на постоянное жительство.

В трилогии Московская сага (1992) Аксенов рассказывает о трех поколениях семьи русского врача Бориса Градова. Действие начинается в середине 1920-х годов и заканчивается в начале 1950-х. Дети и внуки Градова, московские интеллигенты, воплощают в своих судьбах судьбу страны: участвуют в подавлении Кронштадтского мятежа, служат в армии, подвергаются репрессиям, становятся видными военачальниками или верующими. Автор вводит в роман выдержки из советской, европейской и американской прессы разных лет, рассказывающие о политических событиях, на фоне которых разворачивается частная жизнь Градовых, и о подробностях быта того времени.

Попытка осмыслить новое время, начавшееся с перестройкой, предпринята в романе Новый сладостный стиль (1996).

В творчестве Аксенова происходит постоянное разрушение стереотипов – как идеологических, навязанных системой, так и созданных им самим. Это делает его одним из самых ярких современных прозаиков.