По возвращении в Лондон в 1753 Рейнолдс стал модным портретистом. Своими успехами он был обязан не только техническому совершенству и способности уловить сходство, но и творческому подходу к проблеме образной характеристики. Весь набор художественных средств, которыми Рейнолдс овладел в процессе изучения живописи, он использовал для того, чтобы как можно более ярко и многогранно выразить индивидуальность портретируемого. Способы истолкования человеческой личности у Рейнолдса весьма разнообразны, от непосредственного, прямо следующего натуре Портрета Нелли О'Брайен (Лондон, коллекция Уоллес), до возвышенного по замыслу, аллегорического Портрета Сары Сиддонс в образе музы Трагедии (Сан-Марино, Калифорния, Художественная галерея Хантингтона).

В 1768 была основана Королевская академия художеств, и Рейнолдс стал ее первым президентом. Находясь на этом посту, он прочел пятнадцать лекций, названных Речами (Discourses). Они представляют собой одно из наиболее значительных английских сочинений по эстетике и художественной критике. Высшей целью искусства, по мнению Рейнолдса, является выражение моральных принципов.

В последние годы жизни Рейнолдс ослеп. Это вынудило его в 1789 прекратить занятия живописью, а в 1790 он покинул Академию. Умер Рейнолдс в Лондоне 23 февраля 1792.