В 1924 Малан был назначен министром внутренних дел, здравоохранения и образования в кабинете Герцога. Оставался членом кабинета до 1933, когда Герцог и Смэтс сформировали коалиционное правительство, а затем создали Объединенную партию. Отказавшись присоединиться к новой партии, создал оппозиционную «очищенную» Национальную партию.

В 1939 Малан выступил (как и Герцог) против участия во Второй мировой войне, обнародовал план создания республики. На майских выборах 1948 воссоединенная Национальная партия одержала победу. Став премьер-министром, Малан перестал настаивать на полном выходе из Содружества. Несмотря на отказ ООН в 1946 удовлетворить просьбу Южно-Африканского Союза и присоединить к нему Юго-Западную Африку, которой он управлял по мандату Лиги наций с 1920, Малан в 1949 обеспечил представительство Юго-Западной Африки в парламенте и заявил, что не потерпит «ни вмешательства внешних сил в наши внутренние дела, ни малейшего ущемления наших суверенных прав со стороны ООН».

В 1950 был принят закон о расселении по группам, который определил районы, где могли жить и владеть собственностью белые, цветные (лица смешанного африканского, азиатского и белого происхождения) и африканцы (банту). В 1951 Малан добился принятия закона о раздельном представительстве избирателей, по которому цветные в Капской провинции были исключены из общего списка избирателей. В марте 1952 Апелляционный суд признал этот закон недействительным на том основании, что он был принят простым большинством в парламенте, а не двумя третями голосов, как требовала конституция 1910. Правительство Стрейдома обеспечило необходимое большинство в две трети голосов после того, как изменило состав сената.

Малан был вновь избран на пост премьера в 1953. В 1954 был принят закон об образовании для банту, по которому контроль за системой образования банту передавался центральному правительству. 30 ноября 1954 Малан ушел в отставку. Умер Малан в Стелленбоше 7 февраля 1959.