Работы Пикеринга посвящены астрофотометрии и астроскопии. Ученый усовершенствовал методику визуальной фотометрии, сконструировал меридианный фотометр, в котором исследуемая звезда сравнивалась с Полярной звездой при помощи поляризационного устройства. Первым приступил к широкому применению фотографии в астрономии, в 1884 опубликовал первый каталог, включающий 4260 звезд от северного полюса до –30°, а в 1913 – сводный каталог, охватывающий все звездное небо. В 1886–1889 участвовал в составлении каталога звездных спектров. Классификация, использованная в этом каталоге, применяется и в настоящее время (т.н. гарвардская классификация). Продолжением этих работ стало создание фундаментального Каталога Генри Дрэпера (Henry Draper Catalogue, 1918–1924), содержащего спектры почти 400 тыс. звезд.

Занимаясь изучением переменных звезд, Пикеринг предложил их классификацию по типам, послужившую основой современной классификации. Разработал поляризационный метод определения блеска звезд, ныне носящий его имя. В 1891 основал (вместе с братом, астрономом У.Пикерингом) Южную станцию Гарвардской обсерватории в Арекипе (Перу) и организовал систематическое фотографирование неба широкоугольными камерами для поиска и наблюдения переменных звезд. Создал Американскую ассоциацию наблюдателей переменных звезд.

Пикеринг был членом академий наук многих стран, награжден медалью Румфорда, двумя золотыми медалями Лондонского королевского астрономического общества, медалью Брюса и др. Умер Пикеринг в Кеймбридже (шт. Массачусетс) 3 февраля 1919.