Пикеринг занимался визуальным и фотографическим изучением планет и других тел Солнечной системы. Особенно его привлекал Марс. Пикеринг доказал, что темные области на этой планете не являются морями. Вел длительные наблюдения поверхности Луны, подтвердил существование изменений ее ландшафта, отмеченные другими астрономами. Результаты этих наблюдений представил в работе Луна (The Moon, 1903). Открыл девятый спутник Сатурна, названный Фебой, и установил, что он движется в обратном направлении по отношению к другим спутникам. Предложил метод вращающегося зеркала для измерения скорости метеоров. Как и П.Ловелл, был сторонником гипотезы о существовании транснептуновой планеты, в 1907 впервые опубликовал расчетные данные о ее положении. После того как в 1930 в Ловелловской обсерватории был открыт Плутон, его изображение было обнаружено на фотоснимках, полученных еще в 1919, примерно там, где указывал Пикеринг (тогда планету не увидели из-за ее слабого блеска).

Пикеринг участвовал в организации станций наблюдения, которые создавались Гарвардской обсерваторией по всему миру – в Южной Калифорнии, Перу, Южной Африке, на Ямайке. Руководил установкой телескопа в Ловелловской обсерватории близ Флагстаффа (шт. Аризона).

Умер Пикеринг в Мандевилле (Ямайка) 17 января 1938.