Основные научные работы Ледерберга посвящены исследованию механизмов рекомбинации у бактерий. В 1946 совместно с Дж.Тейтемом Ледерберг показал, что при совместном культивировании мутантных штаммов E. coli, не способных к росту на минимальной среде, образуются клетки, успешно размножающиеся на такой среде и проявляющие признаки обоих родительских типов. Эта работа привела к открытию одного из типов рекомбинации у бактерий – конъюгации. В 1952 Ледерберг совместно с Н.Циндером открыл феномен трансдукции – направленного переноса умеренным фагом информации от бактерии-донора к бактерии-реципиенту. В 1953 феномен трансдукции был продемонстрирован на сальмонеллах. Опыты по трансдукции положили начало работам по картированию генов.