Известны работы Сиденхема в области инфекционных болезней. Сиденхем оставил детальные описания оспы, малярии, скарлатины и кори. Первым описал отличия кори от скарлатины, ревматизма от подагры. Классифицировал и дал определение хореи, истерии, подагры, малярии и оспы. Выдвинул концепцию инфекционных патологий как особого рода болезней. Предложил метод охлаждения для лечения оспы и перемежающейся лихорадки и одним из первых применил препараты железа при анемии. Пропагандировал применение хинина при малярии, препаратов ртути – при сифилисе, рекомендовал длительное пребывание на свежем воздухе при туберкулезе. Долгие годы популярностью пользовалась «настойка Сиденхема», применявшаяся при лечении кишечных заболеваний (опий с добавлением корицы, гвоздики и шафрана). Сиденхем развивал учение Гиппократа об «эпидемической конституции», возникновение и смену которой связывал с «изменениями в недрах Земли, вследствие чего воздух загрязняется испарениями, предрасполагающими к той или иной болезни».

Умер Сиденхем в Лондоне 29 декабря 1689.