Родился 17 июля 1888 в г.Бучаче (Австро-Венгрия, ныне Украина). Получил традиционное иудейское воспитание, европейскую литературу изучал самостоятельно. В 1966 разделил с Нелли Закс (Sachs, 1891–1970) Нобелевскую премию по литературе.

Первым значительным сочинением Агнона был рассказ Соломенные вдовы (Агунот, 1908), лирическое повествование о загубленной любви. В том же ключе «горькой радости» созданы Повесть писца (Агадат га-Софер, 1919), Свадебный полог (Гахнасат Калах, 1931), Простая история (Сиппур Пашут, 1935). Одно из основных его произведений, Гость на ночь (Ореах Натах Лалун, 1939), рассказывает о еврее, посетившем родное восточноевропейское местечко. Некогда бывший средоточием традиционной учености и благочестия, городок страдает теперь от культурного и социального разлада.

В числе других произведений Агнона – Только вчера (Темол Шилшом, 1945), Помолвленные (Шевуат Эмуним, 1943), Идо и Эйнам (Идо ве-Энам, 1950; два последних объединены под названием Две повести, 1966) и Шира (Шираг, 1971). Книга деяний (Сефер га-Маасим, 1941; 1953) содержит 20 повествований о бездомности, неприкаянности, упадке. Герои – набожные люди, выбитые из колеи превратностями современной жизни. В 1953–1962 вышло Полное собрание сочинений Агнона в восьми томах.

Умер Агнон в Иерусалиме 17 февраля 1970.