В 1810 Артигас присоединился к повстанцам Буэнос-Айреса, воевавшим против испанцев и лоялистов. Повстанцы осадили Монтевидео, но первоначальные успехи сменились отступлением в октябре 1811 и заключением перемирия. Перемирие 1811 было нарушено, и в июне 1811 повстанцы освободили Монтевидео. Поняв, что Буэнос-Айрес намеревается присоединить Восточный берег к своим владениям, Артигас атаковал аргентинские войска, разбил их в битве при Гуаябосе 10 января 1815 и вынудил покинуть Монтевидео. Впервые власть перешла в руки правителя-уругвайца. Артигас реорганизовал управление страной и одновременно укрепил Федеральную лигу, включавшую аргентинские провинции Санта-Фе, Коррьентес, Энтре-Риос и Кордову.

Централистское правительство Буэнос-Айреса, враждебно настроенное против Артигаса, по-видимому, дало понять португальским властям в Бразилии, что не станет вмешиваться в случае их нападения на Уругвай. В августе 1816 португальцы вторглись в Уругвай и к декабрю 1819 завершили оккупацию страны. Артигас продолжал борьбу с захватчиками с территории Федеральной лиги, но в сентябре 1820 был разбит войсками в провинции Энтре-Риос и бежал в Парагвай. Уругвай, аннексированный Португалией, а затем Бразилией, вновь добился независимости лишь в 1828 – уже без участия Артигаса.