В 1829 Пирс занялся политической деятельностью, был избран в палату представителей Нью-Хэмпшира, занимал в 1831 и 1832 пост спикера палаты. В 1833–1837 член палаты представителей Конгресса; затем был избран законодательным собранием Нью-Хэмпшира в Сенат, где служил до 1842. С 1842 по 1846 занимался юридической практикой в Конкорде (шт. Нью-Хэмпшир); как политик стал лидером демократов штата. Его частная адвокатская практика была настолько успешной, что в 1845 он отказался от поста генерального прокурора США и от назначения в Сенат на освободившееся место. Однако, когда началась мексиканская война, записался добровольцем в армию. После сражения у Веракруса сопровождал армию генерала У.Скотта в походе на Мехико-Сити, хотя ухудшившееся состояние здоровья не позволило ему принять активного участия в боевых операциях.

По возвращении в Нью-Хэмпшир в конце войны Пирс занялся объединением демократов, что способствовало выдвижению его кандидатом на пост президента на выборах 1852. Он был выдвинут в 49-м туре голосования после того, как соперничество между Л.Кассом, Дж.Бьюкененом и С.Дугласом зашло в тупик. В последовавшей предвыборной кампании ни Пирс, ни его соперник – кандидат вигов генерал Скотт не совершали поездок по стране с предвыборными выступлениями. Пирс удовлетворился тем, что поддержал платформу своей партии, в которой утверждалось, что вопрос о рабстве решен Компромиссом 1850. Он был избран, набрав на 215 тыс. голосов больше, чем его конкурент, и занял пост президента 4 марта 1853.

В попытке справиться с расколом Пирс стремился представить в составе кабинета все фракции партии. Желая отвлечь общественное внимание от проблемы рабства, он проводил амбициозную внешнюю политику и осуществлял программу развития западных территорий. Пирс стремился вынудить Великобританию покинуть Центральную Америку, приобрести Кубу у Испании и Аляску у России, а также присоединить Гавайи. Внутри страны он попытался сократить излишек денежных средств у министерства финансов путем снижения таможенных ставок и выплаты государственного долга, повысить боеспособность армии и флота и получить согласие Конгресса на строительство железной дороги к тихоокеанскому побережью. Для прокладки южного транспортного пути в обход высоких горных массивов была приобретена долина реки Хила («покупка Гадсдена»), но этот план связать Запад с Югом был практически сведен к нулю принятием закона «Канзас – Небраска», который фактически отменял Компромисс 1850. Пирс подписал этот закон, инициатором которого был Дуглас, чтобы обеспечить себе поддержку по другим политическим вопросам, но в результате обострились разногласия по вопросу о рабстве. Контроль над палатой представителей был утерян в результате промежуточных выборов 1854, а Остендский манифест лишь усугубил дебаты о рабстве. Тем временем разразился вооруженный конфликт в Канзасе. Устранение с постов одного губернатора за другим и применение военной силы подорвали престиж президента как на Севере, так и на Юге. Когда в 1856 был созван съезд демократов, партия отвергла его кандидатуру на очередной срок. В 1857 президентом стал Бьюкенен, и Пирс вернулся к юридической практике в Нью-Хэмпшире. В начале Гражданской войны он поддерживал администрацию А.Линкольна, но со временем стал относиться все более критически к деятельности президента. Умер Пирс в Конкорде 8 октября 1869.