Наиболее глубокое влияние на Пирса оказал Кант, который, на его взгляд, сумел поставить все важнейшие философские проблемы. Декарта он считал ответственным за распространение современного номинализма. Благосклонно относился к Дунсу Скоту. Философию Пирс считал подклассом науки об открытии, которая, в свою очередь, является частью теоретической науки. Функция философии – давать объяснение единству многообразия, существующего во Вселенной. Всякая философия начинает с логики (отношения знаков к объектам) и феноменологии (опыта восприятия объективного мира).

Подобно многим другим ученым конца 19 в., Пирс внутренне глубоко переживал ситуацию религиозных распрей, последовавших за публикацией трудов Дарвина. Не приемля догматической теологии и в то же время полагая, что наука не обязательно должна быть связана с атеизмом, Пирс попытался создать философскую систему, в которой бы учитывались методы и результаты науки и которая в то же время была бы совместима с христианством. Чтобы достичь этой цели, он считал необходимым вначале превратить метафизику в строгую науку, а затем доказать, что сама наука предполагает метафизическое учение, которое не является несовместимым с религией. Сам Пирс признавал главным своим результатом в метафизике сведение категорий к трем основным: первичности (чистые возможные качества, или дух), вторичности (объективный внешний мир, или материя) и третичности (мир общих понятий, эволюция). (В более ранних работах: качество, отношение, репрезентация; или – качество, отталкивание, опосредование.)

Перестраивая метафизику, Пирс в первую очередь попытался избавиться от догматизма и путаницы, которые принесли ей дурную славу. Придерживаясь принципа, согласно которому научный метод есть единственный подлинный метод получения знания, Пирс определил «реальность» как то, что было бы открыто бесконечным процессом научного исследования. Эта дефиниция привела к формулировке «принципа фаллибилизма» (погрешимости), по которому в любой данный момент времени наше знание о реальности носит частичный и предположительный характер, оно есть точка в континууме недостоверности и неопределенности. Чтобы метафизика могла войти в царство знания, или реальности, Пирсу нужен был критерий для различения вопросов, которые разрешимы с помощью научного метода, и тех вопросов, которые с его помощью не могут быть решены. Этот критерий он сформулировал в 1878 в знаменитом принципе прагматизма: «Обдумаем, какие последствия, способные обладать практической значимостью, будет, по нашему представлению, иметь рассматриваемый нами объект. Наше представление об этих последствиях и есть наше полное представление о данном объекте». В другой формулировке: «Чтобы установить значение представления, мы должны обдумать, какие практические последствия по необходимости произойдут, если это представление окажется истинным; сумма этих последствий составит полное значение данного представления». На современном языке принцип прагматизма можно выразить следующим образом: смысл суждения заключается в его логических (или физических) последствиях.

Значительное влияние Пирс оказал на Уильяма Джемса. Однако сам Пирс считал, что взгляды Джемса не имели ничего общего с его собственными и даже придумал термин «прагматицизм», чтобы отличить свою теорию от теории Джемса. Для Джемса, согласно Пирсу, прагматизм «означает, что целью человека является деятельность», в то время как сам Пирс предлагал прагматизм «как теорию логического анализа, или истинного определения» и считал его «достоинства наипревосходнейшими в применении к высшим метафизическим теориям».

Работы Пирса по логике и научному методу занимают выдающееся место в философии 19 в. Наиболее важные результаты были получены в логике, где он высказал ряд новых идей, касающихся исчисления высказываний, теории следования, методов разрешения в логике предложений, логики отношений, логических парадоксов, логической семантики, многозначной логики и др. Пирс внес значительный вклад в теорию вероятностей. Значительны его результаты в области исследования логики как научного метода; он разрабатывал новые концепции «абдукции», или «ретродукции» (гипотезы как единственной логической процедуры введения – формирования и принятия, после испытания, – нового знания), и индукции, которые должны были служить дополнением к дедукции как законному логическому методу.

Исследование проблем математической логики привело Пирса к разработке общей теории знака, в том числе языкового знака. Он наметил (впервые в статьях 1860-х годов) основы науки о знаках, которую назвал семиотикой (сам он говорил и писал «семейотика»; впоследствии термин «семиотика», одно время конкурировавший с термином «семиология», стал общепринятым.