В 1782 Монро был избран в ассамблею Виргинии. Годом позже стал одним из представителей штата в Конгрессе Конфедерации, где прослужил с 1783 по 1786. Будучи стойким защитником прав штатов, Монро тем не менее предложил предоставить Конгрессу право контролировать торговлю между ними. Он участвовал в работе Аннаполисского конвента в 1786, но не был избран делегатом на Конституционный конвент. Считая Конституцию опасной для суверенитета Виргинии, Монро выступил против ее принятия, но согласился с ней после ратификации. В 1788 вступил в борьбу с Дж.Мэдисоном за место в новом национальном Конгрессе, но потерпел сокрушительное поражение. Спустя два года ассамблея Виргинии избрала Монро сенатором США на досрочно освободившееся место. В Сенате он присоединился к фракции, которая со временем превратилась в Демократическую республиканскую партию, выступавшую против федералистской политики А.Гамильтона.

В 1794 Монро был назначен посланником США во Франции и должен был способствовать снижению напряженности в отношениях между двумя странами. За время пребывания в Париже он недалеко продвинулся в исполнении этой миссии, прежде всего в силу пробританского характера американской политики, подразумеваемого условиями договора Джея. Монро утратил доверие Дж.Вашингтона, проявив явные симпатии к Франции, и был отозван в 1796. Уязвленный отставкой, он опубликовал многословное оправдание своей дипломатической миссии, которое Вашингтон счел личным выпадом.

Тем не менее в 1799 Монро был избран губернатором Виргинии. Он оказался популярным руководителем и способным администратором. В 1803 президент Джефферсон отправил его во Францию в качестве личного представителя для оказания помощи посланнику США Р.Ливингстону в переговорах о приобретении устья Миссисипи. Впрочем, еще до его приезда Ливингстону предложили приобрести всю Луизиану. Монро поддержал эту идею и оказал содействие в приобретении огромной территории. Затем он был направлен в Испанию, где потерпел неудачу в попытке приобрести территории испанской Флориды. Миссия 1805 в Англию оказалась столь же неудачной.

Монро вернулся в США в 1807, рассчитывая на поддержку Джефферсона в борьбе за президентский пост, и настаивал на выдвижении от демократов-республиканцев. В ходе предвыборной борьбы Монро потерпел поражение.

В 1810 он был избран в ассамблею Виргинии, а через год вновь стал губернатором. Тем временем столкнувшаяся с угрозой войны администрация Мэдисона нуждалась в укреплении. При посредничестве Джефферсона Монро был предложен в 1811 пост государственного секретаря, на который он согласился. В течение какого-то времени он еще верил, что проблемы, возникшие между США и Великобританией, могут быть решены мирным путем, но после продолжительных и бесплодных переговоров пришел к заключению о неизбежности войны. В 1814 в значительной мере по его настоянию был уволен в отставку военный министр Дж.Армстронг, и Монро занял его место. Он занимал этот пост до марта 1815, оставаясь одновременно государственным секретарем. Победы американцев в конце войны заметно способствовали росту репутации Монро, и он был почти единогласно избран кандидатом демократов-республиканцев на пост президента США. На выборах 1816 легко одержал победу над Р.Кингом, кандидатом федералистов.

Став президентом, Монро занял более умеренные позиции по вопросу о правах штатов. Назначение им Дж.К.Адамса, Дж.Кэлхуна, У.Кроуфорда и У.Уэрта членами кабинета министров было особенно разумным решением. Отказ президента участвовать в дебатах о Миссурийском компромиссе в еще большей степени способствовал повышению его авторитета. Годы первой администрации Монро были настолько удачными, что их называли «эрой добрых чувств». Президент настолько умело примирил враждующие группировки, что в 1820 был избран на второй срок практически единодушно, при одном голосе выборщика против. Это переизбрание означало конец организованной оппозиции партии Джефферсона.

Пожалуй, самые впечатляющие успехи были достигнуты во внешнеполитической сфере. Были разрешены одна за другой все спорные проблемы с Великобританией. Вопрос об Орегоне был решен на основе совместной оккупации, согласовано ограничение вооружений в районе Великих озер, достигнута взаимоприемлемая договоренность о рыбных промыслах. Более сложными оказались взаимоотношения с Испанией в связи с приобретением Флориды, особенно после того, как генерал Э.Джексон вторгся на эту территорию, полагая, что действует с согласия президента. Однако благодаря умелому ведению дел Дж.К.Адамсом в 1819 был подписан договор с Испанией, согласно которому та наконец уступила Флориду.

Тем временем бывшие испанские колонии в Южной Америке настойчиво добивались признания своей независимости. Монро целиком и полностью поддерживал этот курс, но Адамс настаивал на том, чтобы вопрос был отложен до тех пор, пока не разрешится проблема Флориды. После подписания договора с Испанией в 1819 проблема колониальной Америки обострилась в связи с претензиями России на тихоокеанское побережье вплоть до 51-й параллели и одновременным нажимом со стороны европейских держав, настаивавших на том, чтобы Латинской Америке был возвращен статус колонии. В этот критический момент Монро включил в текст своего послания Конгрессу в 1823 ряд принципов, впоследствии получивших название «доктрина Монро». Согласно этим принципам, Западное полушарие больше не подлежит европейской колонизации; любая попытка установить здесь политический контроль или нарушить независимость существующих государств должна рассматриваться как враждебный акт. США обещали воздерживаться от вмешательства в европейские дела и ожидали, что Европа также будет воздерживаться от вмешательства в американские дела. Хотя доктрина была сформулирована с учетом взглядов многих государственных деятелей, основные элементы этого исторического документа, ставшие руководящими принципами американской внешней политики, были предложены Монро и государственным секретарем Дж.К.Адамсом.

Завершив второй президентский срок в марте 1825, Монро вернулся в свое сельское поместье в округе Лаудон (шт. Виргиния). Будучи избранным в 1829 в конституционный конвент Виргинии, выступал против расширения контингента лиц, имеющих право голоса, но не принимал сколько-нибудь заметного участия в дискуссиях по другим вопросам. Испытывая финансовые затруднения, переехал в 1830 в Нью-Йорк. Умер Монро в Нью-Йорке 4 июля 1831.