В 1814 Бьюкенен был избран федералистами в палату представителей законодательной ассамблеи штата Пенсильвания и до конца дней сочетал общественную карьеру с адвокатской практикой. С 1820 был членом палаты представителей Конгресса, в которой оставался на протяжении десяти лет. После роспуска Федералистской партии для него не составило труда присоединиться к демократам-республиканцам, а когда сторонники Джефферсона разделились на фракции Клея – Адамса и Джексона, Бьюкенен присоединился к последним. После того как он покинул палату представителей в 1831, президент Э.Джексон убедил его стать посланником в России, где он пробыл два года. По возвращении в США был избран в 1834 в Сенат, членом которого оставался до 1845. Бьюкенен стал неоспоримым лидером демократов Пенсильвании и рассматривался как возможный кандидат на пост президента США от Демократической партии в 1844. Однако конвент выдвинул Дж.Полка, который после своего избрания назначил Бьюкенена государственным секретарем. В течение последующих четырех лет Бьюкенен занимался дипломатическими вопросами, связанными с присоединением Техаса, мексиканской войной и согласованием с Великобританией границ Орегона. Был убежденным сторонником империалистических идей Полка.

После поражения демократов в 1848 Бьюкенен ушел в отставку, поселившись в своем доме близ Ланкастера (шт. Пенсильвания), где начал обдумывать план президентской кампании 1852. Он был ведущим претендентом на съезде, но потерпел поражение в 49-м туре голосования от «темной лошадки» Ф.Пирса, который после своей инаугурации назначил его посланником в Великобритании. Бьюкенен был инициатором Остендского манифеста, призывавшего к аннексии Кубы, а затем выступил с утверждением, что при всех минусах рабовладения федеральное правительство не имело законного права вмешиваться в эту систему там, где она уже существовала. Компромиссная позиция по этому вопросу помогла ему победить в 1856 в 17-м туре голосования и стать кандидатом демократов на пост президента. При поддержке Юга и пяти северных штатов он был избран на этот пост, победив Дж.Фримонта и М.Филмора и получив 174 голоса выборщиков.

Спустя два дня после инаугурации Бьюкенена Верховный суд вынес решение по делу Дреда Скотта, означавшее, что Конгресс не полномочен запрещать рабство на незаселенных территориях. Высказывалась надежда, что это положит конец спорам о рабстве, как и было обещано Бьюкененом в его инаугурационном обращении. Однако сразу же после объявления решения Верховного суда полемика разразилась с новой силой. Бьюкенен предложил для удержания контроля над ситуацией избегать агитации и соблюдать закон о беглых рабах. В начале своего президентства он объявил о поддержке принципа народного суверенитета в связи с проблемой Канзаса, где обострилась борьба прорабовладельческих и антирабовладельческих сил. Бьюкенен, однако, отошел от такой позиции, безуспешно попытавшись использовать свое влияние для приема Канзаса в Союз после принятия в штате прорабовладельческой Лекомптонской конституции. Обвинив антирабовладельческие силы в использовании нечестных методов при проведении выборов, он получил ответ, что такие же методы использовались не только для того, чтобы протолкнуть Лекомптонский билль и компромиссный Английский билль, но и для того, чтобы помешать избранию С.Дугласа сенатором от Иллинойса. На чьей бы стороне ни была правда, результатом стали хаос и неопределенность. Бьюкенену не хватило нравственной решимости, уверенности в себе и основательности суждений, чтобы отнестись к полемике объективно и реалистично. На протяжении всего президентского срока он старался отвлечь общественное внимание от проблемы рабства. Бьюкенен настаивал на необходимости приобретения Кубы, выступал за строительство железных дорог и освоение Запада и Юго-Запада, одобрил учреждение «Пони-экспресс» и развитие линий телеграфной связи.

Поход Джона Брауна, суд над ним и казнь способствовали окончательному закреплению позиций Севера и Юга. Кандидатура Бьюкенена на переизбрание не рассматривалась, но раскол Демократической партии в результате его разрыва с Дугласом окончательно закрепил размежевание партийных групп и фракционных союзов. Неясно, мог ли вообще Бьюкенен повлиять на развитие событий в течение трехмесячного интервала между избранием Линкольна и его инаугурацией. На протяжении нескольких недель после прихода к власти новый президент, в сущности, сохранял политический курс своего предшественника.

После передачи власти Линкольну 4 марта 1861 Бьюкенен уехал в свою усадьбу Уитленд близ Ланкастера (шт. Пенсильвания). Умер Бьюкенен в Уитленде 1 июня 1868.