Работы Комптона посвящены атомной физике, физике космических лучей. В 1920 в Кавендишской лаборатории Комптон начал исследования рассеяния и поглощения рентгеновских лучей и в 1923 открыл эффект увеличения их длины волны при рассеянии на слабо связанных электронах (эффект Комптона). За это открытие Комптон в 1927 был удостоен Нобелевской премии (совместно с Ч.Вильсоном). Дал объяснение эффекта (независимо от П.Дебая), основываясь на представлении об электромагнитном излучении как потоке фотонов. Во время Второй мировой войны Комптон руководил металлургической лабораторией при Чикагском университете, участвовавшей в работе по созданию «уранового котла».