Несмотря на это, в 1220 в Риме Гонорий возложил на Фридриха корону императора Священной Римской империи, а к 1226 под властью Фридриха оказалась бльшая часть Италии, что было прямой угрозой папскому могуществу. В 1227 снисходительного Гонория сменил на папском престоле Григорий IX, который настаивал на том, чтобы Фридрих сдержал свою клятву относительно крестового похода. Выплыв наконец в море в направлении Святой Земли, Фридрих был вынужден вернуться из-за начавшейся в войсках эпидемии, и тогда папа отлучил его от церкви. В 1228 Фридрих все же достиг Палестины и, прибегнув к искусной дипломатии, приобрел у мусульман Иерусалим. Он был коронован в качестве короля Иерусалимского, унаследовав этот титул через свою вторую жену Иоланту (Констанция умерла в 1222), дочь прежнего короля Иоанна Бриеннского. Но папа продолжал боевые действия против владений Фридриха в Италии, что вынудило Фридриха вернуться в 1230. Занявшись вплотную государственным устройством Сицилии, в 1231 Фридрих издал т.н. Мельфийские конституции (их еще называют Liber augustalis, т.е. Императорской книгой), новый свод законов, которые далеко опередили свое время, поскольку превращали Сицилию в абсолютистское государство с мощной бюрократической машиной, продуманной налоговой системой и фактически упраздненными феодальными вольностями. Итальянские города вновь образовали Ломбардскую лигу, с тем чтобы оказать противодействие покушениям Фридриха на их независимость, но в 1237 они потерпели поражение в битве при Кортеноува. В марте 1239 Григорий IX встал на сторону городов в новой войне с Фридрихом, который перешел теперь в наступление на Папскую область. Когда в 1241 Фридрих выступил в поход на Рим, папа умер. В июне 1245 на Лионском соборе папа Иннокентий IV объявил Фридриха низложенным и призвал к крестовому походу против него. Умер Фридрих в Кастель-Фьорентино (близ Сан-Северо, Апулия) 13 декабря 1250.

Хотя по происхождению Фридрих был Гогенштауфеном, его следует счесть скорее сицилийцем, нежели немцем, поскольку жил он главным образом именно на Сицилии. Будучи покровителем наук и искусств, он и сам вполне заслужил звания ученого и поэта: некоторые произведения, вышедшие из-под его пера, можно поставить в один ряд с лучшими образцами сочинений того времени (мы располагаем его трактатом о соколиной охоте, ок. 1246). Оказаться при дворе Фридриха почитали за честь как ученые, так и трубадуры и миннезингеры из Франции и Германии. Стиль правления Фридриха можно с некоторыми поправками назвать просвещенным абсолютизмом; это был рационалист, не чуждавшийся общения с астрологами; проявляя терпимость к иным исповеданиям и культурам, он беспощадно преследовал еретиков внутри католицизма. Загадочная и богато одаренная личность Фридриха вызывала у современников, прозвавших его stupor mundi (лат. «изумление мира»), чувства восхищения и страха. Сам он подчас склонен был считать себя предшественником Мессии (как во время вступления в Иерусалим в 1228), но некоторые называли его Антихристом.