Несмеянов получил тему из области химии циклопропанов. После нескольких лет исследований он сформулировал свою собственную задачу – найти сложные эфиры комплексных кислот типа HHg^III₃, HPb^III₂. Было известно, что прямое соединение, например СН₃I с HgI₂, ничего не дает, и ученый решил осуществить разложение фенилдиазониевых солей тех комплексных кислот, эфиры которых требовалось получить. Разложение соли [C₆H₅N₂]HgI₃ в 1929 послужило началом целого направления в органической химии – получению металлоорганических соединений с помощью двойных диазониевых солей (диазометод Несмеянова). В отличие от методов прямого металлирования, в результате которых получаются смеси трудноразделимых изомеров, диазометод позволил вводить атом металла в фиксированное положение в молекуле. С его помощью синтезированы ключевые металлорганические соединения, которые в свою очередь служат исходными веществами для синтеза разнообразных классов элементоорганических соединений. В 1935–1948 Несмеянов и его ученики изучили многочисленные пути взаимопревращения различных металлорганических соединений, в частности взаимные переходы между ртутьорганическими соединениями и органическими соединениями Mg, Zn, Cd, Al, Tl, Sn и т.д. Обширный экспериментальный материал, накопленный в ходе этих исследований, позволил сформулировать закономерность между положением элемента в Периодической таблице и его способностью к образованию органических соединений.

Большое место в творчестве Несмеянова занимали вопросы стереохимии, прежде всего исследования геометрической изомерии этиленовых металлоорганических соединений. Им были получены в чистом виде b-хлорвинильные производные Hg, Sb, Sn, Ta и др. Эти работы привели к установлению важнейшего в стереохимии правила необращения стереохимической конфигурации в процессах электрофильного и радикального замещения у углеродного атома, связанного двойной углерод-углеродной связью.

Несмеянов уделял особое внимание проблеме, впервые поставленной А.М.Бутлеровым и В.В.Марковниковым, о взаимном влиянии атомов в молекулах. В связи с этим им были выполнены обширные исследования свойств и строения продуктов присоединения солей металлов и галогенидов неметаллов к непредельным соединениям. Эти вещества обладали специфической реакционной способностью, выражающейся в двойственности их химического поведения. Несмеянов доказал, что они являются истинными элементоорганическими соединениями (т.е. содержат связь углерод-металл), а не комплексными. Вопрос же об их двойственном поведении целиком относился к проблеме взаимного влияния атомов. В рамках этих исследований было развито представление о сопряжении простых связей, о реакциях с переносом реакционного центра, о механизме электрофильного замещения у насыщенного атома углерода.

В 1954–1960 Несмеяновым был выполнен ряд работ в области химии хлорвинилкетонов (совместно с Р.Х.Фрейдлиной), фосфор-, фтор- и магнийорганических соединений. В 1960 им было открыто явление металлотропии – обратимого переноса ртутьорганического остатка между окси- и нитрозогруппами n-нитрозофенола, в 1960–1970 заложены основы нового направления исследований – создания синтетических пищевых продуктов. Установлены пути синтеза аминокислот и белковых продуктов.

Несмеянов был не только талантливым ученым, но и блестящим организатором, педагогом, популяризатором науки. Постоянно работая в МГУ (с 1922 – ассистентом, с 1935 – профессором, с 1944 – заведующим кафедрой органической химии, в 1944–1948 – деканом химического факультета, в 1948–1951 – ректором), он одновременно возглавлял различные подразделения в Институте органической химии АН СССР (1935), Институте тонкой химической технологии (1938–1941) и др. В 1948–1953, будучи ректором МГУ, принимал непосредственное участие в проектировании и строительстве нового здания университета на Ленинских горах. В 1956 по его предложению был создан Всесоюзный институт научно-технической информации (ВИНИТИ). В 1954 Несмеянов организовал и возглавил Институт элементоорганических соединений, носящий теперь его имя.

В 1951–1961 Несмеянов был президентом Академии наук СССР.

Умер Несмеянов в Москве 17 января 1980.