Родился в 1862 в селе Мирзаани (Кахетия) в крестьянской семье. Рано осиротел, оставшись на попечении двух сестер, которые в 1870 перебрались с ним в Тифлис. Вернувшись в родное село в 1876, был пастухом. Первые живописные навыки получил у странствующих художников, которые расписывали вывески лавок и кабачков-«духанов». Вновь переселившись в Тифлис, перебивался случайными заработками; открыл в 1882 мастерскую декоративных росписей, однако это предприятие быстро прогорело. В 1890–1894 работал кондуктором на железной дороге. Произведения, составляющие его живописное наследие, датируются не ранее 1895.

Писал красками собственного изготовления; основой часто служила дешевая черная клеенка, которую он частично оставлял нетронутой, прописывая лишь наиболее яркие места. Часть его произведений составляют расписные вывески, другую часть – картины-панно для украшения интерьеров. В отличие от многих других мастеров «наивной живописи» (к примеру, А.Руссо), Пиросмани (уменьшительное прозвище мастера) не копировал образцы «высокого» искусства, но брал простые повседневные сюжеты и мотивы, изображая характерные городские и сельские типажи (Дворник, 1904; Продавец дров, обе работы – в Музее искусств Грузии, Тбилиси; Рыбак среди скал, 1906, Третьяковская галерея), животных (Медведь в лунную ночь, 1905; Лань, 1916; обе картины – в Музее искусств Грузии), «вывесочные» натюрморты со снедью и бутылками, незамысловатые пейзажи (Гумно, 1915, Третьяковская галерея), сцены пирушек (Кутеж трех князей, Музей искусств Грузии).

Будучи непрофессионалом, он не прибегал ко всякого рода сложным приемам, дабы связать композицию воедино и ориентировать ее на зрителя, поэтому вещи и фигуры существуют у него как бы сами по себе, порождая чувство щемящего одиночества. Даже большие многофигурные сцены (Пир во время сбора винограда, там же) проникнуты этим отчуждением. Эффект отчуждения натуры от художественного образа усиливается «странным» колоритом, в целом достаточно строгим, порой даже мрачным, но внезапно вспыхивающим пестрыми пятнами. Иногда Пиросмани обращался и к мотиву «искусства в искусстве», живописуя театральные сюжеты (Сцены из пьесы А.И.Сумбатова-Южина «Измена», частное собрание, Тбилиси), тоже обретающие у него оттенок простодушной притчи на грани абсурда.

Увидев в нем соратника, художник-футурист И.М.Зданевич привез ряд картин Пиросмани в Москву, показав на выставке «Мишень» (другой же из братьев Зданевичей, Кирилл, стал первым исследователем его творчества; его книга о Пиросмани вышла в Тбилиси в 1963). Однако это признание не принесло художнику материального успеха.

Умер Пиросмани в Тбилиси 5 мая 1918. В 1982 в селе Мирзаани был учрежден его музей. Более глубокому пониманию наследия мастера-самоучки способствовал художественный фильм Пиросмани (1970, режиссер Г.Шенгелая), главную роль в котором сыграл грузинский художник-авангардист А.Варази.