В 1919 переехал в Витебск, где руководил архитектурной мастерской и мастерской печатной графики в Народном художественном училище, возглавляемом Шагалом. С приездом в Витебск К.С.Малевича (в том же году) стал страстным приверженцем супрематизма. В 1920 принял артистическое имя «Эль Лисицкий». В супрематическом стиле создавал дизайн городских праздников, агитационные плакаты (Клином красным бей белых, 1919); его знаменитая серия Сказ про 2 квадрата (1920; издана в виде книжки в Берлине в 1922) символически изображает мировое обновление, вестниками которого выступают черный и красный квадраты, прилетевшие из космоса. В те же годы нарисовал большой цикл живописных и графических «проунов», абстрактных проектов, которые являлись, по мысли автора, «пересадочными станциями от живописи к архитектуре» (впервые изданы в Москве в 1921). Кульминацией витебских экспериментов Лисицкого явились «фигурины» для новой постановки Победы над солнцем, футуристической оперы А.Е.Крученых и М.В.Матюшина (опубликованы в Берлине в 1923), задуманной им как спектакль с электромеханическими марионетками.

В период его жизни в Германии и Швейцарии (1921–1925) идеи Лисицкого получили большой международный резонанс. Лисицкий установил творческие контакты с берлинскими дадаистами, деятелями Баухауза и голландской группы «Де Стейл», издавал вместе с И.Г.Эренбургом журнал «Вещь» (1923). В книге Маяковский. Для голоса (1923) мастер реализовал принципы нового визуально-пространственного, решенного в основном чисто типографскими средствами книжного дизайна. Вернувшись в Москву (1925), преподавал во Вхутемасе (Высшие художественно-технические мастерские), оформил для В.Э.Мейерхольда пьесу С.М.Третьякова Хочу ребенка (1930), разработал ряд новаторских архитектурных проектов; обобщил свои теории о жизненно-преобразующем смысле современного зодчества в книге Россия. Архитектура для мировой революции, вышедшей в Берлине на немецком языке (1930).

Жесткий объективизм в отношении к советской социальной утопии (при всей его искренней увлеченности последней) проступил в лучших из спроектированных Лисицким выставочных комплексов (советский павильон на международной выставке «Пресса» в Кёльне, 1928; и др.); «новый мир» выглядит здесь как царство людей-манекенов, своего рода механических «фигурин», воспринятых остраненно-иронически. Зажимаемое в тиски все более строгой цензуры, творчество Лисицкого теряет в 1930-е годы свою прежнюю философско-ироническую экспрессию, хотя мастер и удерживает важные позиции в официальной художественной жизни (в 1932–1940 он был одним из ведущих оформителей журнала «СССР на стройке», а с 1935 – главным художником Всесоюзной сельскохозяйственной выставки).

Умер Лисицкий в Москве 30 декабря 1941.