Состоял членом сената, учрежденного Лжедмитрием I в 1605, однако проявил свой строгий нрав и в Москве, заявив резкий протест против бракосочетания царя с католичкой Мариной Мнишек и требуя крещения последней по православному обряду; за это был удален обратно в Казань. После восшествия на престол Василия Шуйского Собор 1606, низложив патриарха Игнатия как ставленника Лжедмитрия, избрал на первосвятительский престол Гермогена. Не слишком жалуя и нового царя, Гермоген, впрочем, поддержал его в усмирении бунта южных городов (т.н. восстания И.И.Болотникова; дабы успокоить народ, поверивший в то, что царевич Дмитрий жив, патриарх в 1606 организовал перенесение его мощей из Углича в Москву) и протестовал, когда Василий в 1610 был свергнут боярами и насильственно пострижен в монахи.

Желая установить прочный мир, но во всем следуя древнему уставу, Гермоген согласился на кандидатуру польского королевича Владислава как претендента на русский трон, но и здесь выставил обязательным условием принятие им православия. Когда же выяснилось, что король Сигизмунд не оставляет мечты о русском престоле, продолжая активные военные действия, Гермоген в 1610–1611 перешел в резкую оппозицию к полякам. Он решительно отказывался (вопреки настойчивым требованиям перешедших на сторону Сигизмунда бояр) остановить своим авторитетом волны нараставшего антипольского протеста, в том числе первое земское ополчение П.П.Ляпунова, и рассылал грамоты (призывающие – подобно грамоте посланной в Нижний Новгород, где сформировалось второе ополчение К.М.Минина и князя Д.М.Пожарского, – «стоять крепко за веру», «сохранять братство» и сражаться за «дом Пречистой», т.е. русскую землю). За это патриарх был заточен в Чудов монастырь в Кремле, где его, скорее всего, уморили голодом или даже удавили.

Скончавшийся 17 января 1612, Гермоген почитается Русской православной церковью как «священномученик, чьим святительским подвигом спасена была Россия». Церковь отмечает память св. Ермогена 17 февраля (2 марта), 12 (25) мая и 5 (18) октября.