Наиболее яркими в творческой жизни Асафьева стали 1920–1930-е годы, когда он создал масштабный цикл работ о русской музыке: Симфонические этюды (1922), Письма о русской опере и балете (1922), Русская музыка от начала XIX столетия (1930), монографии и статьи о Глинке, Мусоргском, Чайковском, Глазунове и др. В 1941–1943, находясь в блокадном Ленинграде, Асафьев написал обширный (и до сих пор полностью не опубликованный) цикл работ Мысли и думы, где обобщил свои наблюдения над русской музыкой в контексте русской жизни, отечественной культуры и истории. Большой интерес представляет также цикл очерков Асафьева о русской живописи (издан в 1966).

Личный друг Прокофьева, Асафьев стал одним из первых пропагандистов его творчества еще в дореволюционный период; в конце 1920-х годов написал первую работу о И.Ф.Стравинском. Будучи одним из самых активных членов ленинградского отделения Ассоциации современной музыки, посвятил ряд статей творчеству современных западных композиторов, в том числе Альбану Бергу, Паулю Хиндемиту, Эрнсту Кшенеку.

Существенно важным для творчества Асафьева имеют исследование Музыкальная форма как процесс (книга 1 – 1930, книга 2 – 1947), где изложена теория интонации как специфической формы проявления мысли в музыке; сама музыка определяется как «искусство интонируемого смысла». Там же обосновывается введенное Асафьевым в науку понятие симфонизма как метода художественного обобщения в музыке.

Композиторское наследие Асафьева очень велико: 28 балетов, 11 опер, 4 симфонии, романсы, камерные инструментальные произведения, музыка к драматическим спектаклям. Большая часть сценических произведений написана на сюжеты из русской классической литературы (балеты по Пушкину Бахчисарайский фонтан, Кавказский пленник, Барышня-крестьянка, балет по Лермонтову Ашик-Кериб, опера по Лермонтову Тамбовская казначейша и др.). Наибольшей известностью пользовался балет Пламя Парижа (1932), где использованы мелодии эпохи Французской революции и произведения композиторов той эпохи. Асафьев инструментовал оперу Мусоргского Хованщина по полному авторскому клавиру, восстановленному П.А.Ламмом (1882–1951); способствовал постановке оперы Мусоргского Борис Годунов в авторской редакции (Ленинград, 1928; впервые после премьеры в 1874), сделал новую редакцию неоконченной оперы А.Н.Серова Вражья сила и т.д.

Музыковедческие работы Асафьева представлены в пятитомнике Избранные труды, а также в выходивших в разное время сборниках его статей, в переизданиях опубликованных при жизни книг и др., однако полностью музыковедческое наследие Асафьева до сих пор не издано.