В ранних работах художника господствует строгий классицизм; так, во фреске Мученичество апостола Андрея из церкви Сан Грегорио Маньо, написанной в 1608, тщательно уравновешенные группы фигур изображены на фоне античных храмов и колонн. Одно из лучших произведений Доменикино, картина Последнее причастие св. Иеронима (1614, Ватикан), имеет в качестве прототипа композицию Агостино Карраччи из болонской Пинакотеки. Никола Пуссен восхищался живописью Доменикино: классическая ясность его пейзажей во многом предвосхищает достижения мастеров французской школы.

С середины 1620-х годов, возможно, под влиянием впечатления, произведенного на него росписью купола церкви Сант Андреа делла Валле, выполненной Ланфранко, в живописи Доменикино начали проявляться черты, характерные для искусства барокко (это чувствуется в выполненных им фресках апсиды того же храма и в монументальных образах евангелистов в медальонах, расположенных в парусах). Однако основы стиля художника коренятся в классическом искусстве Рафаэля и Корреджо. В произведениях Доменикино фигуры трактованы как статуи, расположение которых подчинено чередованию пространственных планов. Его произведения отличаются ясностью рисунка, мягкостью света, изяществом, симметрией и плотностью форм. Художник писал также портреты и идеализированные образы святых жен, среди которых алтарный образ Мученичество св. Агнессы (ок. 1619–1622, Болонья, Пинакотека). Славу ему принесли прелестные архитектурные пейзажи с фигурками людей. Умер Доменикино в Неаполе 15 апреля 1641.