Кларк родился 13 июля 1903 в Лондоне. В 1922–1926 учился в Тринити-колледже в Оксфорде, где познакомился со своим первым учителем, Чарлзом Беллом, хранителем отдела искусства Музея Ашмола. Именно Белл подсказал Кларку сюжет его первой книги – Возрождение готики (1928), эссе о неоготике в Англии. В 1931 Кларк сменил Белла на его посту – после двухгодичной стажировки в Италии под руководством известного знатока искусства Бернарда Бернсона.

В 1934 Кларк стал директором лондонской Национальной галереи – самым молодым в ее истории – и оставался на этом посту до 1945. Среди значительных произведений живописи, приобретенных по его инициативе, – картины Сассетты, Джованни ди Паоло, Босха, Рембрандта, Энгра и Сезанна. В период работы в галерее он установил новые стандарты научного хранения произведений искусства. Во время Второй мировой войны, когда Лондон подвергался бомбардировкам, Кларк отвечал за эвакуацию картин, а в конце войны – за их благополучное возвращение. В это время он помогал и современным английским художникам, в том числе и собственными средствами.

В 1934–1944 Кларк занимал должность хранителя королевской коллекции. За это время он составил каталог обширного собрания рисунков Леонардо да Винчи в Виндзорском замке (1935), за которым последовала монография о Леонардо (1939). В 1946 Кларк получил почетное звание профессора Школы изящных искусств Слейда в Оксфорде. Первые прочитанные им лекции Кларк переработал в книгу Пейзаж в искусстве (1949). Подобная практика продолжилась и в последующие годы: ученый высказывал свои идеи в публичных лекциях, а затем разрабатывал их в книгах. В 1951 Кларк издал монографию о находившемся долгое время в забвении итальянском художнике 15 в. Пьеро делла Франческа. Он был первым, кто перевел абстрактные, математические концепции формы Пьеро делла Франческа на язык современных понятий. Следующей стала книга Обнаженные: изучение идеальной формы (1956) – обзор традиции изображения обнаженной натуры в западноевропейском искусстве. Следует отметить такие книги исследователя, как Всматриваясь в картины (1960), Рембрандт и итальянское Возрождение (1966), Цивилизация (1975) и Моменты видения (1982), а также две остроумные и необычно откровенные автобиографии, Другая часть леса (1974) и Вторая половина (1977).

В 1969 Кларк был удостоен пожизненного звания пэра и официально именовался барон Кларк оф Солтвуд – по названию замка, ставшего его постоянным местом обитания. Умер Кларк в графстве Хайт (Англия) 21 мая 1983.