С юности Альберти проявлял интерес к гуманистическим дисциплинам, искусствам, математике и естественным наукам, владел греческим, писал трактаты на латыни и итальянском языке. Его главный труд О семье, четыре книги об организации семейной жизни во всех ее аспектах, был задуман в 1433 и завершен в 1441. В 1435 во время пребывания во Флоренции Альберти написал свой знаменитый трактат О живописи с посвящением флорентийскому архитектору Филиппо Брунеллески. Между 1428 и 1443 он создал много других произведений, отличающихся разнообразием жанров и новизной идей и интерпретаций. Среди них любовная лирика и диалоги; комедия и сатирические произведения, написанные в подражание Лукиану; басни; трактаты по этике, скульптуре, коневодству, земледелию, юриспруденции; сочинения о браке и об обязанностях высшего духовенства. Возможно, ему принадлежит и первая грамматика итальянского языка. По возвращении в Рим в 1443 Альберти посвятил себя преимущественно занятиям математикой и архитектурой; он составил описание города и приступил к созданию своего главного труда О зодчестве, который был закончен в 1452 и опубликован в 1485. Этот трактат по теории архитектуры, состоящий из 10 книг, принес ему славу «флорентийского Витрувия» и, как и сами постройки автора, оказал огромное влияние на развитие архитектуры Ренессанса. С начала 1450-х годов и до конца жизни Альберти работал как архитектор по заказам пап, аристократии и богатых горожан. Среди его архитектурных произведений – церковь Сан Франческо в Римини (по заказу Сиджизмондо Малатеста); палаццо Ручеллаи, церковь Сан Панкрацио и фасад церкви Санта Мария Новелла во Флоренции (по заказу Джованни Ручеллаи); церкви Сан Себастиано и Сант Андреа в Мантуе и апсида церкви Сантиссима Аннунциата во Флоренции (по заказу Лодовико Гонзага). Папа Николай V пользовался советами Альберти при создании проекта перестройки Рима.

Широта интересов и высокая образованность Альберти считается типичным примером «универсальной личности» эпохи Возрождения. Его теоретические трактаты по живописи и архитектуре способствовали новому восприятию этих сфер человеческой деятельности как свободных искусств, а написанные им литературные произведения и труды по этике дали новый импульс развитию итальянского языка и литературы.