В 1576 Хуан был назначен генерал-губернатором Нидерландов – в надежде, что ему удастся подавить восстание голландцев против испанского правления, однако на поприще дипломатии его переиграл Вильгельм Оранский, вождь голландских мятежников. Он убедил Хуана согласиться на условия соглашения, названного Гентским умиротворением (подписано 8 ноября 1576), в качестве основы для дальнейших переговоров, которые затем постоянно затягивались. Однако через полгода Хуан неожиданно отказался от своих уступок. Получив подкрепление, он начал наступление на голландских повстанцев и 31 января 1578 при Жамблу нанес им поражение. Воспользоваться плодами этой победы Хуану вновь не дал Филипп, не приславший вовремя необходимых подкреплений. Зловещим знаком для Хуана явилось и убийство его секретаря Хуана де Эскобедо, в котором были основания подозревать короля. Летом, в период вынужденного бездействия, Хуан заразился лихорадкой и умер близ Намюра 1 октября 1578.