В 1920-е и 1930-е годы Эшкол участвовал в сионистском движении и организации Гистадрута, Всеобщей конфедерации труда. Побывал в Литве, Германии и других странах, собирал средства для закупки сельскохозяйственного и промышленного оборудования. После того как в 1948 был создан Израиль, работал в различных министерствах, в 1952 стал министром финансов. Лидер МАПАЙ, сменил Бен-Гуриона на посту премьер-министра в 1963, был переизбран в 1965. Пытался улучшить отношения с азиатскими и африканскими странами, поддерживал тесные связи с западными странами. Важным событием в период его премьерства стала шестидневная война в июне 1967 против Египта, Иордании и Сирии. Умер Эшкол в Иерусалиме 26 февраля 1969.