В декабре 1956 Дифенбейкер стал лидером Прогрессивно-консервативной партии. На федеральных выборах в июне 1957 одержал верх над кандидатом либералов и стал премьер-министром. На выборах 31 марта 1958 его партия получила 208 из 265 мест в парламенте. Проявил себя как умелый и жесткий политик, его репутация у избирателей оставалась безупречной до тех пор, пока рост безработицы и ухудшение экономической ситуации в 1960 не выдвинули на политическую авансцену либералов и социалистов. Дифенбейкеру не удалось разрешить проблему распределения финансов между федеральным бюджетом и бюджетом провинций, однако он выпестовал свое детище – билль о правах, получивший одобрение парламента. В феврале 1963 Дифенбейкер получил вотум недоверия из-за затягивания выполнения обязательств по соглашению 1959 с США о размещении в стране американских ядерных сил. Дифенбейкер распустил парламент, в апреле состоялись всеобщие выборы. Избирательная кампания Дифенбейкера был выдержана в антиамериканских тонах. Консерваторы утратили парламентское большинство, и Дифенбейкер покинул пост премьер-министра, но остался лидером партии. В 1965 ему удалось отстоять свое лидерство в партии, в 1967 он ушел в отставку. Был избран канцлером университета Саскачевана в 1969. Умер Дифенбейкер в Оттаве 16 августа 1979.