Первые работы Гюйгенса посвящены классическим проблемам: теоремам о квадратуре гиперболы, эллипса и круга, величине круга. Используя алгебраический подход, Гюйгенс уточнил значение числа p. В 1657 написал трактат О расчетах при азартных играх (De ratiociniis in ludo aleae) – одну из первых работ по теории вероятностей.

Гюйгенс получил известность благодаря изобретению маятниковых часов. Об этом открытии он сообщил в сочинении Часы (Horologium, 1658). Последующие годы посвятил проблемам механики. В 1673 в Париже вышел его фундаментальный труд Качающиеся часы, или о движении маятника (Horologium oscillatorium, sive de motu pendulorum ad horologia aptato demostrationes geometrica), в котором рассматривалось движение тяжелых тел по циклоиде, давалась развертка и определение длины кривых линий, решалась задача об определении центра колебаний физического маятника и периода его колебаний, рассматривалась теорема о центробежной силе, давалось устройство часов иного типа – с круговым маятником. В работе, представленной на конкурс в Королевское общество в 1669, Гюйгенс исследовал соударение упругих тел и вывел его законы.

В 1678 Гюйгенс представил в Парижскую Академию наук Трактат о свете (Trait de la lumire), в котором излагалась волновая теория света. В рамках этой теории ученый объяснил механизм распространения света, отражение, преломление, атмосферную рефракцию, двойное лучепреломление; рассматривалась также форма линз. Центральным моментом теории являлся известный принцип построения огибающей волны (принцип Гюйгенса). Известны работы Гюйгенса прикладного характера: он усовершенствовал телескоп, в частности объектив, сконструировал окуляр (окуляр Гюйгенса), стал применять диафрагмы. С помощью сконструированного им телескопа в 1655 обнаружил кольцо у Сатурна и его спутник Титан, определил период обращения Титана вокруг планеты.

Умер Гюйгенс в Гааге 8 июля 1695.