Основные работы Крика посвящены молекулярной структуре нуклеиновых кислот. Проанализировав полученные М.Уилкинсом данные по рассеянию рентгеновских лучей на кристаллах ДНК, Крик вместе с Дж.Уотсоном построил в 1953 модель трехмерной структуры этой молекулы (модель Уотсона – Крика). Согласно этой модели, ДНК состоит из двух комплементарных цепей, образующих двойную спираль. Такая структура не только соответствовала известным химическим данным о ДНК, но и объясняла механизм ее репликации (удвоения), обеспечивающий передачу генетической информации при делении клетки. В 1961 Крик и его сотрудники установили основные принципы генетического кода, показав, каким образом последовательность азотистых оснований, мономерных единиц ДНК, переводится (транслируется) в последовательность аминокислот, мономерных единиц белка.