Синдром может быть следствием как избыточной продукции собственного кортизола, например при опухоли надпочечников, так и введения кортизола извне, например при «стероидной» терапии воспалительных заболеваний. Впервые был описан в 1932 Х.Кушингом, американским нейрохирургом, который указал на связь наблюдаемых у больных изменений с опухолью гипофиза, секретирующей в больших количествах АКТГ (адренокортикотропного гормона). Избыток АКТГ, в свою очередь, стимулирует чрезмерную продукцию кортизола надпочечниками, что и обусловливает проявления синдрома.

Кортизол в высоких концентрациях тормозит снабжение клеток глюкозой – простым сахаром, служащим для большинства из них главным источником энергии. Не получая нужного количества глюкозы, клетки вынуждены компенсировать энергетический дефицит, сжигая собственные белки и другие соединения, т.е. поддерживать свою жизнь, как бы съедая самих себя. Поэтому их функции сводятся к минимуму или полностью прекращаются. В результате слабеют мышцы, кости теряют кальций, нарушается проводимость нервных импульсов, снижается активность иммунной системы, тормозятся защитные реакции. В отсутствие лечения все это приводит к частым инфекциям и в конце концов к смерти.