Митридат I Филэллин (правил ок. 171–138 до н.э.), сын Фрияпатия, наследовал своему брату Фраату I. До 160 до н.э. отобрал у Селевкидов Мидию, после чего вторгся в Бактрийское царство в Центральной Азии и покорил две его области – Тапурию и Траксиану. После вновь обратился на запад, вступил в Элимаиду (древний Элам), завоевал Месопотамию и захватил столицу Селевкидов – Селевкию ок. 141 до н.э. Тогда же парфянскому царю пришлось защищать свое государство от набега скифов из степей северного Причерноморья. Селевкидскому царю Деметрию Никатору удалось на какое-то время отвоевать Месопотамию, но затем он был разбит и сослан в Гирканию к юго-востоку от Каспийского моря. Селевкия стала новой столицей Парфянской империи, а позже на другом берегу Тигра был выстроен город Ктесифон, царская резиденция.

Митридат II Великий (правил ок. 123–88 до н.э.), сын Артабана I. Во время своего успешного правления он вернул потерянные предшественниками территории, изгнав тохаров из Бактрии и посадив на трон Армении принца Тиграна. Последнее повлекло за собой первые контакты между парфянами и римлянами, с которыми Митридат заключил договор. Во время его правления при парфянском дворе появилось первое китайское посольство, процветала торговля с Индией.

Митридат III (правил ок. 58–55 до н.э.) захватил трон, убив отца Фраата III, но был вынужден просить помощи у римлян, чтобы удержать власть в борьбе со своим братом Ородом. В ходе разразившейся гражданской войны он занял Вавилон и Селевкию, но затем оба эти города захватил Ород, и Митридата казнили на глазах у брата.

Митридат IV (правил ок. 128–147 н.э.) управлял Парфией в сильно сократившихся границах. В Иране найдены его монеты с надписями на языке пехлеви (среднеперсидском). О его царствовании ничего не известно.