С 1950 Каунда принимал активное участие в деятельности Африканского национального конгресса (АНК), а в 1952 стал местным лидером партии в Северной провинции. В 1953 был избран генеральным секретарем АНК. В течение следующих пяти лет помогал Г.Нкумбуле координировать деятельность АНК по сопротивлению британским планам образования Федерации Родезии и Ньясаленда.

В конце 1958 Каунда вышел из АНК вместе с радикальной группой бемба, лози и других северных родезийцев и образовал Африканский национальный конгресс Замбии. В 1959 был арестован, после года заключения появился на политической сцене как лидер новой организации – Объединенной партии национальной независимости (ЮНИП), одержавшей победу на выборах 1962. В 1963 Каунда стал главным министром, а в 1964 Замбия получила независимость. Став президентом, Каунда ввел в стране многопартийную систему, однако в 1972 решил ввести однопартийную систему. После 1965 Замбия тайно поддерживала борьбу против режимов белого меньшинства в Родезии (ныне Зимбабве) и Намибии, предоставляя свою территорию для повстанческих организаций обеих стран. До 1975 благодаря высоким ценам на медь на мировом рынке экономика Замбии успешно развивалась. Падение цен на медь вызвало затяжной экономический кризис, рост инфляции и снижение жизненного уровня населения. К концу 1980-х годов Каунда столкнулся с широкомасштабным сопротивлением своему режиму, а в 1990 был вынужден легализовать деятельность оппозиционных партий. 31 октября 1991 на первых альтернативных выборах Каунда потерпел сокрушительное поражение, получив менее 25% голосов.