Политическую деятельность Карденас начал в 1951. На президентских выборах поддерживал оппозиционного кандидата генерала Гусмана. В 1959 вместе с отцом организовал Национальное освободительное движение (НОД), заявившее о необходимости реформ и поддержки кубинской революции.

В течение 1960-х, 1970-х и в начале 1980-х годов Карденас занимал важные посты в Институционно-революционной партии (ИРП). В 1976 был избран сенатором от штата Мичоакан; в 1980–1986 – губернатор этого штата. Карденаса не устраивала политика президента Мигеля де ла Мадрида (1982–1988), опиравшегося на крупный капитал внутри страны и в США. Кроме того, Карденас считал, что правящая партия по своему устройству недемократична. В 1986 вместе с Порфирио Муньосом Ледо, еще одним реформистским лидером ИРП, создал оппозиционную фракцию – Демократическое движение. После того как в 1987 Карденаса и других членов Демократического движения исключили из ИРП, организовал Национально-демократический фронт, заявил, что намерен участвовать в президентских выборах и вступил в борьбу с Карлосом Салинасом де Гортари, которого президент назвал своим преемником.

В 1988, в ходе президентских выборов, Карденас предлагал наложить мораторий на выплату огромного иностранного долга Мексики и выступал против курса на приватизацию ряда отраслей промышленности. На выборах Салинас получил 50,5% голосов, Карденас – 31%, а Мануэль Клоутьер из Партии «Национальное действие» (ПНД) – 17%. Многие иностранные наблюдатели и видные граждане Мексики заявили, что результаты выборов были фальсифицированы. Приверженцы Карденаса и Клоутьера вышли на улицы. Но в сентябре 1988 палата депутатов Мексики формально утвердила Салинаса на посту президента. Тогда Карденас и другие деятели Национального демократического фронта объединились с членами Мексиканской социалистической партии (МСП) и рядом небольших политических групп, создав Партию демократической революции (ПДР).

После выборов 1988 десятки активистов ПДР были убиты или арестованы. Местные выборы 1989 и 1990 сопровождались обвинениями в сплошной фальсификации их результатов.

На выборах в августе 1994 Карденас занял третье место, собрав 16% голосов. В 1997 Карденас одержал победу над правительственным кандидатом в борьбе за пост мэра Мехико, однако в 2000 уступил на выборах кандидату из ПДР Андресу Мануэлю Лопесу.