Ван Бурен оставался убежденным демократом-республиканцем с 1800, когда участвовал в кампании за избрание Т.Джефферсона. Он добился быстрого политического успеха в штате Нью-Йорк, присоединившись вначале к фракции Клинтона, находившейся в оппозиции к Аарону Бэрру, а затем вступив в борьбу с Клинтоном за контроль над штатом. Этой практикой изменения позиций он заслужил репутацию честолюбивого манипулятора – «рыжей лисы из Киндерхука». В 1812 Ван Бурен был избран в сенат штата, где основал и возглавил т.н. «Олбанское регентство», антиклинтоновскую фракцию. Был избран генеральным прокурором штата в 1816, в 1819 потерпел поражение от сторонников Клинтона, но спустя два года был с триумфом избран в Сенат США. Поскольку в 1824 сторонники Клинтона поддержали кандидатуру Э.Джексона на пост президента, Ван Бурен присоединился к силам, продвигавшим У.Кроуфорда, и возглавил их действия в Конгрессе. Со временем он все больше склонялся к защите прав штатов, став убежденным сторонником т.н. «узкого» толкования Конституции. Ван Бурен был вновь избран в Сенат в 1827, но подал в отставку годом позже, чтобы занять пост губернатора штата Нью-Йорк, который использовал, в частности, для пропаганды идеи «фонда безопасности», который бы обеспечивал страхование всех банков штата.

Тем временем он сменил политические пристрастия, присоединился к Джексону и стал его тайным политическим советником, а в 1828 – руководителем его избирательной кампании на северо-востоке страны. В новом кабинете получил пост государственного секретаря. Направил все усилия на укрепление своих позиций и ослабление влияния Дж.Кэлхуна. Тщательно избегая каких-либо конфликтов с близкими друзьями Джексона, он стал одним из наиболее надежных сторонников президента. Решительно поддерживая Джексона в полемике по поводу Банка США, оказал ему содействие, добившись одобрения законодательным собранием штата Нью-Йорк линии президента в связи с делом о нуллификации в Южной Каролине. В апреле 1831 подал в отставку, чтобы упростить процедуру удаления сторонников Кэлхуна из государственного аппарата. До сих точно не известно, сыграл ли он какую-либо роль в публикации документов Кроуфорда, которые впервые донесли до Джексона сведения о противостоянии Кэлхуна совершению сделки по Флориде в 1818. Но к 1831 Джексон уже выразил свое намерение предложить Ван Бурену пост вице-президента. В 1831 он был назначен посланником в Великобританию, но Кэлхун заблокировал его утверждение в Сенате.

В течение следующего года Ван Бурен путешествовал с сыном по Европе и возвратился домой лишь после того, как был выдвинут кандидатом на пост вице-президента. После избрания председательствовал в Сенате на протяжении следующих четырех лет. При поддержке Джексона был выдвинут своей партией кандидатом на пост президента в 1836. В ходе избирательной кампании обещал продолжить политический курс администрации Джексона и легко победил антиджексоновских кандидатов Д.Уэбстера, У.Гаррисона и Х.Уайта.

На посту президента Ван Бурен продолжил линию своей партии в противостоянии Банку и предложил план создания независимого казначейства. Он выступал против распространения рабства, но обещал защищать его там, где оно уже существовало, и потому не поддержал предложения о ликвидации рабства в округе Колумбия. С другой стороны, Ван Бурен воспротивился плану аннексии Техаса, расширявшему территорию, где существовало рабство, и означавшему войну с Мексикой. Он также сохранял строгий нейтралитет во время восстания 1837 против англичан в Канаде, несмотря на ожесточенную критику со стороны влиятельных антибританских сил в США.

Наиболее сложные проблемы администрации Ван Бурена были связаны с финансовой паникой 1837 и последовавшим экономическим кризисом. На протяжении трех лет безработица, неурожаи и чрезвычайно низкие цены создали сложную ситуацию по всей стране. Закрывались банки, штаты оказались не в состоянии выполнить свои финансовые обязательства, и многие горожане восточного побережья оказались без работы и средств к пропитанию. Следуя убеждению, что правительство должно воздерживаться от вмешательства в экономическую жизнь страны, Ван Бурен не предпринимал никаких усилий для облегчения тягот кризиса. В ситуации массового недовольства он все же был выдвинут в 1840 на пост президента США против кандидата вигов У.Гаррисона, но потерпел сокрушительное поражение.

Следующие четыре года Ван Бурен вел борьбу за выдвижение своей кандидатуры в 1844. Занятая им двойственная позиция по вопросам о рабстве и Техасе, ставшая известной после опубликования знаменитого «письма Хэммета», нанесла значительный ущерб его избирательной кампании. На состоявшемся съезде, несмотря на поддержку большинства делегатов, Ван Бурену не удалось заручиться необходимыми двумя третями голосов, и он уступил Дж.Полку. Спустя четыре года, после того как война с Мексикой еще более обострила вопрос о рабстве, Ван Бурен был выдвинут кандидатом на пост президента США фракцией нью-йоркских демократов, прозванных «барнбернерами» («поджигателями амбаров»), а позднее и партией фрисойлеров, созданию которой способствовали «барнбернеры». Новой партии не удалось собрать достаточного количества голосов, но кандидатура Ван Бурена помогла избранию вига З.Тейлора, расколов электорат демократов. Ван Бурен порвал с фрисойлерами, поддержав Компромисс 1850. Он испытывал опасения по поводу того, что вопрос о рабстве может подорвать Союз. Не будучи ни аболиционистом, ни сторонником рабства, поддержал в 1856 Дж.Бьюкенена в надежде на достижение компромисса. Когда началась Гражданская война, стал искренним сторонником Линкольна. Умер Ван Бурен в Киндерхуке 24 июля 1862.