С 1843 Джонсон – член палаты представителей Конгресса, где оставался десять лет, пока его избирательный округ не был перекроен вигами. В 1853 он был избран, а в 1855 переизбран на пост губернатора. Подобно другим демократам, выступал в защиту рабства, но в отличие от многих других партийных лидеров выступал против олигархии рабовладельцев. Будучи губернатором, Джонсон впервые добился введения в штате специального налога на цели образования. В общенациональном масштабе завоевал популярность у мелких фермеров и рабочих своими попытками добиться принятия закона о гомстедах, согласно которому земля должна была предоставляться всем поселенцам бесплатно.

В 1857 Джонсон был избран в Сенат, где поддержал ранее принятый закон «Канзас – Небраска» и принцип народного суверенитета. Яростно спорил с президентом Дж.Бьюкененом по поводу вето, наложенного на закон о гомстедах, осуждал идею о возможном запрете правительством ввоза рабов на ту или иную территорию. В 1860 Джонсон упоминался как возможный компромиссный кандидат на пост вице-президента в паре с С.Дугласом. Когда произошел раскол Демократической партии, он неохотно поддержал Дж.Брекенриджа, кандидата Юга, однако отказался поддержать сецессию.

В марте 1862 Линкольн назначил Джонсона военным губернатором Теннесси. Значительная часть территории штата оставалась под контролем армии Конфедерации, и ему удалось образовать правительство лишь спустя год. Вслед за этим, преодолевая огромные трудности, Джонсон доказал разумность линкольновской программы реконструкции. За короткое время ему удалось создать эффективно действующее правительство, а к январю 1865 обеспечить утверждение в законодательном порядке нового положения конституции, ликвидировавшего рабство в штате. Впоследствии это решение было одобрено избирателями всего штата.

В 1864 Джонсон был выдвинут кандидатом на пост вице-президента и вскоре, после убийства Линкольна, занял президентский пост. Вначале его поддерживали даже наиболее радикально настроенные республиканцы; лидеры этой фракции Ч.Самнер и Т.Стивенс считали Джонсона союзником в своих планах наказать Юг за все содеянное в войне. Однако президент решил реализовать план Линкольна и тем самым положил начало ожесточенному спору с Конгрессом. Объявление им в 1865 амнистии, предусматривавшей создание на Юге гражданских правительств штатов, было холодно встречено радикальными лидерами Конгресса; они ответили собственными законами о реконструкции, на которые Джонсону пришлось наложить вето. Президент сопровождал свои вето резкими отповедями, которые настроили против него и более умеренных республиканцев. После выборов в Конгресс 1866 сторонники радикальной реконструкции смогли преодолеть эти вето. Кроме того, они попытались существенно ограничить полномочия президента, приняв ряд соответствующих законов, в том числе закон о высших должностях в правительстве. Когда Джонсон проигнорировал этот закон, уволив военного министра Э.Стэнтона, в феврале 1868 против него была начата процедура импичмента. Однако требуемого большинства в 2/3 голосов получить не удалось. Впоследствии справедливость мнения Джонсона о неконституционности закона о высших должностных постах подтвердил Верховный суд США.

Джонсон не был выдвинут кандидатом в президенты на новый срок и возвратился в Теннесси, где баллотировался в Сенат США и был наконец избран в 1874. Умер Джонсон в Картерс-Стейшен (шт. Теннесси) 31 июля 1875.